Обзор: Новое в антиретровирусной терапии. Часть 1.

 

Первые годы эпидемии ВИЧ характеризовались неудачами лечения и разочарованиями. Однако в 1985 г. начались первые клинические испытания дидеоксинуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) прямого действия, первым из которых стал азидотимидин (АЗТ). В 1987 г. было установлено, что лечение АЗТ связано с большей выживаемостью в течение 24 недель, но это преимущество было кратковременным: на 48-й неделе лечения такого эффекта больше не наблюдалось. Несмотря на свои ограничения и побочные эффекты, АЗТ, позже названный зидовудином (ZDV), был одобрен в 1987 г. для лечения пациентов на продвинутой стадии ВИЧ. С тех пор прошло более 30 лет, и на сегодняшний день прогресс в АРТ характеризуется наличием новых мощных и относительно безопасных антиретровирусных препаратов новых классов, проведением огромного количества масштабных клинических испытаний и открытием новых эффективных и безопасных схемы лечения. В этом кратком обзоре с Международной научной конференции по вопросам ВИЧ (IAS 2017), в настоящее время проходящей в Париже, рассматриваются самые последние достижения и тенденции в разработках новых препаратов и схем для лечения ВИЧ-инфекции. Безусловно, данный обзор не является исчерпывающим в описании абсолютно всех достижений или исследований, представленных в ходе конференции, я всего лишь попытаюсь кратко отразить в нем суть отдельных важных исследований и достижений в области АРТ.

 

Количество CD4-клеток и начало комбинированной антиретровирусной терапии в странах с низким, средним и высоким уровнем доходов

 

Нанина Андередг (Nanina Anderegg) из Университета Берна, Швейцария, представила результаты исследования «Состояние иммунитета при начале антиретровирусной терапии в странах с низким, средним и высоким уровнем дохода». Известно, что раннее начало комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ), при более высоком количестве CD4-клеток предотвращает прогрессирование ВИЧ-инфекции и снижает уровень половой передачи вируса. ВОЗ рекомендует начинать АРТ сразу после выявления ВИЧ. Данное исследование было направлено на изучение вопросов в отношении изменения национальных клинических руководств и протоколов на основании рекомендуемой ВОЗ стратегии в 7 регионах: в 4 странах Африки к югу от Сахары, в Азиатско-Тихоокеанском регионе и странах Латинской и Северной Америки. Исследователи ожидали, что изменения рекомендаций или показаний к началу АРТ в национальных клинических протоколах приведут к тому, что в этих странах пациенты будут начинать АРТ при более высоком количестве CD4-клеток.

 

Для оценки этих изменений использовались рутинные данные двух масштабных научных проектов: Международной эпидемиологической базы данных по СПИДу (IeDEA) и Объединения обсервационных эпидемиологических исследований по ВИЧ в Европе (COHERE). В исследование были включены данные по всем ВИЧ-положительным взрослым пациентам в возрасте ≥16 лет, которые начали прием АРТ в период с 2002 по 2015 гг. Данные оценивались по календарному году, стране и полу пациентов, и далее высчитывался средний показатель количества CD4-клеток для каждой из этих переменных. В результате, были проанализированы данные по 652 728 взрослых из 14 стран с низким, 11 стран со средним, 11 стран с выше среднего и 17 стран с высоким уровнем доходов.

 

В результате, в период с 2002 по 2015 гг., наблюдался рост пациентов мужчин, которые впервые начали АРТ, с более высоким количеством CD4-клеток: от 66 до 243 клеток (+ 268%) в странах с низким уровнем дохода, от 88 до 170 клеток (+ 93%) в странах со средним уровнем дохода, с 69 до 257 клеток (+ 272%) в странах с уровнем дохода выше среднего и от 163 до 355 клеток (+ 118%) в странах с высоким уровнем дохода. В то же самое время, показатели среди ВИЧ-положительных женщин, впервые начавших АРТ, распределились следующим образом: в странах с низким уровнем дохода количество CD4-клеток, при котором назначалась АРТ, выросло с 78 до 309 клеток (+ 296%), в странах со средним уровнем дохода: с 118 до 264 клеток (+ 124%), с уровнем дохода выше среднего: с 70 до 328 клеток (+ 369%) и в странах с высоким уровнем дохода: со 170 до 302 клеток (+ 78%).

 

Таким образом, средний показатель количества лимфоцитов CD4 при инициации АРТ увеличился во всех странах, однако в среднем оставался ниже 350 клеток/мл., что говорит о необходимости серьезных дополнительных усилий по увеличению охвата тестированием с целью выявления ВИЧ на более ранних стадиях, быстрой увязкой с системой медицинской помощи и инициацией АРТ, во всем мире.

 

Поздняя диагностика ВИЧ и влияние иммуностимуляторов на развитие сопутствующих заболеваний

 

Поздняя диагностика ВИЧ приводит к очень высокому риску развития СПИД-индикаторных заболеваний и смертности. Ученые изучают влияние иммуностимуляторов в сочетании с АРВ-терапией на снижение уровня смертности и более быстрые клинические результаты лечения пациентов с низким уровнем CD4-клеток на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.

 

Мало-обнадёживающие результаты исследования «ANRS 146-GeSIDA 7211 OPTIMAL» представил Жан-Даниэль Лельевр (Jean-Daniel Lelièvre) из Института исследования вакцин, Франция.

 

Исследование «ANRS 146-GeSIDA 7211 OPTIMAL» – это многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, в фазе III клиническое испытание маравирока в сочетании с АРТ для стимуляции иммунной системы у пациентов с поздно-диагностированной ВИЧ-1 инфекцией на продвинутой стадии, имеющих СПИД-индикаторные заболевания и/или количество CD4 ≥200 клеток. Исследование проводилось во Франции, Испании и Италии среди ВИЧ-положительных, АРТ-наивных пациентов. Участники исследования были рандомизированы в две группы: в одной группе они получали АРТ плюс маравирок, а в другой – АРТ плюс плацебо. Первичной комбинированной конечной точкой было любое новое СПИД-индикаторное заболевание, серьезное не-СПИД-индикаторное заболевание, воспалительный синдром восстановления иммунной системы или смерть по любым причинам. Первичная конечная точка и ее компоненты рассчитывались и сравнивались по методу Каплана-Майера и регрессионной модели Кокса. Ретроспективный анализ данных проводился по модели регрессии Пуассона и оценивал влияние лечения на частоту возникновения всех заболеваний за два периода: с 0 по 24 неделю и с 24 по 72 неделю.

 

С октября 2011 г. по ноябрь 2014 г. в исследование были включены 409 пациентов. На исходном уровне медиана вирусной нагрузки составляла 5,39 log10копий/мл., а средний показатель CD4 составлял 80 клеток/мл, у 42% участников были СПИД-индикаторные заболевания. В ходе исследования, никакой значимой разницы в увеличении количества CD4-клеток не наблюдалось. Кроме того, было зафиксировано 42 новых заболевания у 27 участников в группе плацебо и 32 заболевания у 26 участников в группе с применением маравирока.

 

Таким образом, результаты этого исследования показали, что добавление маравирока в схемы АРТ не оказывает влияния на частоту возникновения или развития серьезных заболеваний, в том числе и на уровень смертности пациентов с прогрессирующей ВИЧ-1 инфекцией.

 

Эффективность лечения ВИЧ схемами АРТ третьей линии у пациентов, потерпевших неудачу в лечении схемами второй линии

 

Более утешительные и обнадеживающие данные эффективности АРТ третьей линии среди ВИЧ-положительных взрослых, потерпевших неудачу в лечении схемами второй линии терапии, были представлены д-ром Раулем Мо (Raoul Moh) из Министерства дерматологии и инфекциологии из Кот-д'Ивуара. В своем докладе он отметил, что данных о переносимости и эффективности лечения ВИЧ схемами третьей линии терапии недостаточно, особенно в условиях, когда нет возможности определить вирусную нагрузку и нет тестов на определение резистентности или мутации вируса, как это происходит в странах Африки к югу от Сахары.

 

Когортное исследование «ANRS 12269 THILAO», изучающее терапевтические стратегии схемами третьей линии у пациентов с вирусологической недостаточностью после АРТ второго ряда, было начато в 2013 г. в четырех странах Западной Африки: Буркина-Фасо, Кот-д'Ивуаре, Мали и Сенегале. В исследование были включены ВИЧ-положительные женщины, средний возраст которых составил 41 год. Всего 201 пациентка была включена в исследование.

 

Предыдущее лечение всех пациенток, включенных в исследование, соответствовало рекомендациям ВОЗ по назначению АРТ первой или второй линии. Участницы исследования, перед началом лечения схемой терапии третьей линии, должны были пройти два последовательных этапа. Первый этап заключался в усилении приверженности при помощи ряда мер, таких таблетницы, напоминания по телефону, группы поддержки и т.д. Пациентки продолжали лечение схемами второй линии на протяжении 4-х месяцев, после чего у них измерялась вирусная нагрузка и принималось решение о дальнейшем лечении. Пациентки, у которых спустя 4 месяца вирусная нагрузка становилась неопределяемой, продолжали принимать терапию второго ряда, а пациентки, у которых не было ответа на лечение – переходили на схему терапию третьей линии, которую ранее не принимали: дарунавир с ритонавиром (ингибиторы протеазы) плюс ралтегравир (ингибитор интегразы). В обоих случаях пациентки наблюдались в течение дополнительных 48 недель.

 

В результате, через 4 месяца, в течение которых были реализованы мероприятия по повышению приверженности, 66% женщин смогли поддерживать лечение второй линии, и их вирусная нагрузка снова стала не определяемой. Это указывает на то, что большинство пациентов с вирусологической неудачей лечения, как считалось, на самом деле испытывают трудности с приверженностью.

 

У 62% женщин, которые были переведены на терапию третьей линии, на 48 неделе лечения вирусная нагрузка стала неопределяемой. Серьезных побочных эффектов при этом не наблюдалось. Причем только среди тех, кто был переведен на третью линию терапии, был выявлен один случай лекарственно-устойчивого вируса.

 

Эти данные говорят нам о том, что при помощи антиретровирусной терапии третьей линии можно добиться хорошей эффективности лечения у тех пациентов, кто потерпел неудачу в лечении схемами второй линии, и что схемы третьей линии должны быть доступны в странах с ограниченными ресурсами для пациентов, которые, несмотря на прилагаемые усилия, испытали неудачу в лечении. Однако, как отмечают исследователи, эти положительные результаты также поднимают ряд вопросов относительно терапевтической стратегии в случае отсутствия вирусного контроля. Очень важно проанализировать, как данные вирусной нагрузки используются в странах с ограниченными ресурсами, чтобы избежать назначения последних антиретровирусных препаратов, которые намного дороже, чем предшествующие им схемы лечения. И это является проблемой для многих стран, включая Украину.

 

Новая схема лечения с биктегравиром может стать подходящей опцией лечения для большого числа пациентов с ВИЧ 

 

Джоэл Галлант (Joel Gallant) из Юго-западного центра «CARE», США, представил результаты исследования нового препарата АРТ – биктегравира. Ингибиторы переноса цепи интегразой рекомендуются в качестве антиретровирусной терапии первой линии в сочетании с двумя ингибиторами обратной транскриптазы. Биктегравир – это новый мощный ингибитор переноса с высоким барьером in vitro к резистентности и низким потенциалом для лекарственного взаимодействия; он был скомбинирован с эмтрицитабином и тенофовиром алафенамидом (TAF) в одну фиксированную дозу.

 

Результаты 48-й недели двух исследований фазы 3 (исследования 1489 и 1490), в которых оценивалась эффективность и безопасность комбинации фиксированной дозы биктегравира 50 мг (BIC) и двух ингибиторов обратной транскриптазы (ИОТ) эмтрицитабина/тенофовира алафенамида 200/25 мг (FTC/TAF), для лечения АРТ-наивных ВИЧ-1 положительных взрослых. В текущих исследованиях было установлено, что BIC/FTC/TAF статистически не уступают схемам, содержащим долутегравир 50 мг (DTG) в комбинации с двумя ИОТ.

 

«Врачи продолжают искать схемы лечения с простыми и удобными дозировками, которые могут поддерживать вирусологическую супрессию с высоким уровнем безопасности, и будут приемлемы для большинства пациентов с ВИЧ», – отметил д-р Галлант, ведущий автор исследования 1489. «Комбинации ингибитора интегразы плюс двойной ИОТ стали стандартом первой линии лечения ВИЧ. В клинических испытаниях исследуемый режим BIC/FTC/TAF имел хорошую переносимость с низким уровнем прекращения лечения по причине побочных эффектов или прекращений из-за побочных эффектов, высоким барьером к возникновению резистентности и незначительным лекарственным взаимодействием».

 

В исследование «1489» включены 629 АРТ-наивных пациентов, которые были рандомизированы в две группы: в первой группе принимали BIC/FTC/TAF, а во второй – абакавир/долутегравир/ламивудин (ABC/DTG /3TC; 600/50/300 мг). На 48 неделе 92,4% пациентов (n = 290/314), принимавших BIC/FTC/TAF и 93,0% пациентов (n = 293/315), принимавших ABC/DTG/3TC, достигли первичной конечной точки: РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл (разница: -0.6%, 95% доверительный интервал от -4.8 до 3.6%, р=0.78).

 

В дополнительном анализе изучалось влияние этих двух режимов на изменения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и показателей почечной функции. Средние процентные изменения в МПКТ от базового значения до 48-й недели составили -0.83% для режима BIC/FTC/TAF и -0.60% для режима ABC/DTG/3TC (p = 0.39) в поясничном отделе позвоночника, и -0.78% для BIC/FTC/TAF и -1.02% для ABC/DTG/3TC (p = 0.23) в тазобедренном суставе. Не было отмечено различий между режимами при изменениях скорости клубочковой фильтрации или протеинурии от базового значения до 48-й недели. Изменения липидного состава также не были значительно разными в двух группах. Ни у одного пациента в обеих группах не было выявлено резистентности к лечению, а прекращение лечения по причине побочных эффектов было низким в обеих группах: 0.0% (n = 0) в группе BIC/FTC/TAF и 1.3% (n = 4) в группе ABС/DTG/3TC. Наиболее часто сообщалось о таких побочных эффектах, как тошнота (10% в группе BIC/FTC/TAF и 23% в группе ABC/DTG/3TC), диарея (13% и 13% соответственно в каждой группе) и головная боль (11% и 14%).

 

В исследование «1490» включены 645 АРТ-наивных пациентов, которые также были рандомизированы в две группы. В первой группе принимали BIC/FTC/TAF, а во второй – DTG плюс FTC/TAF. На 48-й неделе 89.4% пациентов (n = 286/320), принимавших BIC/FTC/TAF и 92.9% пациентов (n = 302/325), принимавших DTG плюс FTC/TAF, достигли первичной конечной точки: РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл (разница: -3.5%, 95% доверительный интервал: от -7.9% до 1.0%, р = 0.12). Ни у одного пациента в обеих группах не было выявлено резистентности к каким-либо из исследуемых препаратов. Изменения липидов не были существенно различны между двумя группами, и не было случаев прекращения лечения по причине почечной недостаточности или случаев проксимальной почечной тубулопатии. Случаи прекращения лечения по причине побочных эффектов также были очень редкими в обеих группах лечения: 1.6% (n = 5) для группы BIC/FTC/TAF и <1.0% (n = 1) для группы DTG + FTC/TAF. Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты: головная боль (13% для BIC/FTC/TAF и 12% для DTG + FTC/TAF) и диарея (12% и 12% соответственно).

 

Исследования биктегравира в комбинации с FTC/TAF продолжаются, поскольку еще до конца не изучены вопросы безопасности и эффективности. Однако результаты 48-й недели свидетельствуют о том, что комбинация фиксированной дозы BIC/FTC/TAF может стать подходящей опцией лечения для большого числа пациентов с ВИЧ, в том числе с легкой и умеренной почечной недостаточностью.

 

Двойная терапия VS. тройной терапии: эффективность и безопасность дарунавира/ритонавира (DRV/r) плюс ламивудин (3TC) VS. DRV/r плюс тенофовир и ламивудин (TDF/3TC)

 

Эффективность и безопасность двойной терапии (схем лечения при помощи комбинации двух лекарственных препаратов) изучались во многих исследованиях. Результаты этих исследований (например, исследования «GARDEL», «OLE», «ATLAS-M», «DUAL») показали не меньшую эффективность двойной терапии по сравнению со стандартной тройной терапией среди пациентов, впервые начинающих лечение.

 

Д-р Педро Кан (Pedro Cahn) из Фонда «Huesped», Аргентина, представил предварительные результаты 1-й фазы еще одного важного и интересного исследования «ANDES», которое в настоящее время проводится в Аргентине. Он отметил, что «Цель нашего исследования – изучить эффективность и безопасность генерической формы фиксированной дозы DRV/r (800/100 мг) плюс 3TC (300 мг) по сравнению с фиксированной дозой генерической комбинации тройной терапии DRV/r (800/100 мг) плюс TDF/3TC (300/300 мг) среди АРТ-наивных пациентов».

 

DRV/r - это мощное противовирусное соединение с доказанной клинической эффективностью как у АРТ-наивных пациентов, так и у пациентов с опытом лечения. Генетический барьер DRV/r выше, чем у других ингибиторов протеазы, и поэтому в большинстве клинических руководств и рекомендаций он является предпочтительным. 3TC – генерический, хорошо переносимый и дешевый препарат. Фиксированная доза комбинации 3TC и DRV/r 1 таблетка 1 р/д хорошо переносится и требует минимального мониторинга. В Аргентине фиксированная доза DRV 800 мг плюс ритонавир 100 мг зарегистрирована и одобрена для применения у АРТ-наивных пациентов.

 

Дизайн исследования включает в себя две последовательные фазы. На первой фазе 140 участников были рандомизированы в две группы, в одной из которых принимали двойную терапию (DRV/r плюс 3TC), а в другой – тройную (DRV/r плюс TDF/3TC). На второй фазе в исследование были включены 190 дополнительных пациентов для изучения не меньшей эффективности достижения первичной конечной точки: вирусная нагрузка <50 копий/мл на 48 неделе.

 

Средний возраст участников 30 лет, 91% мужчины. Все участники на момент включения в исследование имели определяемую вирусную нагрузку и не имели мутаций ингибиторов протеазы или мутаций, связанных с резистентностью к аналогам нуклеозидов. Среднее значение исходного уровня вирусной нагрузки составляло около 32 000 копий/мл (медиана 4,5 log10), а среднее количество CD4-клеток: 383. Около четверти участников в каждой группе имели вирусную нагрузку выше 100 000 копий/мл.

 

В результате, на 24-й неделе лечения, 95% участников в группе с двойной терапией и 97% в группе с тройной терапией имели вирусную нагрузку ниже 400 копий/мл (разница -2.5%, 95% доверительный интервал от -7.0 до 2.9). Причем у пациентов с исходным уровнем вирусной нагрузки выше 100 000 копий/мл на 24-й неделе вирусная нагрузка также была менее 400 копий/мл. Средний показатель количества CD4-клеток составил 206 клеток для группы с двойной терапией и 204 клетки для группы, принимающей тройную терапию. Один человек в группе с тройной терапией (и ни одного в группе с двойной терапией) не имели вирусологического отказа.

 

Частота побочных эффектов 2 или 3 степени, возможно, или, вероятно, связанных с исследуемыми препаратами, была выше среди участников из группы с тройной терапией по сравнению с группой двойной терапии (22,9% и 13,3% соответственно). Четыре человека в группе с двойной терапией прекратили лечение, один по причине серьезного побочного эффекта (сыпь). Один человек выбыл так же из группы тройной терапии. Наиболее распространенные побочные эффекты: диарея, тошнота, головная боль и сыпь –  чаще проявлялись в группе с тройной терапией по сравнению с группой двойной терапии (8% и 7,1% соответственно).

 

Эти предварительные данные говорят о том, что применение двойной терапии среди АРТ-наивных пациентов является не менее эффективным, чем лечение тройной терапией. Исследование перешло на следующую фазу, и если генерическая форма комбинации фиксированной дозы DRV/r плюс 3TC подтвердит свою эффективность и безопасность на 48-й неделе, то это может предоставить дополнительные доказательства потенциальной эффективности двойной терапии на основе 3TC и DRV/r – лекарственного средства с высоким генетическим барьером на резистентность, и новые опции лечения большого количества АРВ-наивных пациентов.

 

Подготовлено: Дмитрий Филиппов, Главный редактор HIVmedINFO.org, Фонд menZDRAV

Скачать в формате PDF