Доказательства для «Н=Н»: почему незначительный риск передачи ВИЧ является нулевым риском

За последний год множество организаций, работающих в области профилактики и лечения ВИЧ, присоединились к новой кампании, поддерживающей заявление, что передача ВИЧ не происходит, если вирусная нагрузка, при приеме антиретровирусной терапии (АРТ), находится на неопределяемом уровне.

 

И хотя об эффективности влияния АРТ на снижение уровня передачи ВИЧ известно давно, заявление о том, что АРТ прекращает передачу инфекции, является абсолютно новым.  

 

Этот новый подход критически важен в контексте того, что предрассудки и дискриминация в отношении ВИЧ-положительных людей по-прежнему широко распространены. Таким образом, хоть мы и можем на вопрос: является ли человек с неопределяемой вирусной нагрузкой инфекционно-не безопасным, просто ответить «нет», гораздо сложнее объяснить – почему.

 

В этой статье обобщены избранные ключевые исследования за 20 лет сбора доказательств, которые должны прямо противостоять предрассудкам и страху перед ВИЧ, которые все еще остаются широко распространенным явлением.

 

«Н=Н»: Неопределяемая = Непередаваемая

 

Начатая в 2016 году кампания «Неопределяемая = Непередаваемая» основывается на следующем утверждении: «Человек, живущий с ВИЧ, у которого неопределяемая вирусная нагрузка, не передает ВИЧ своим партнерам».

 

Данное заявление подписано более 350 ВИЧ-сервисными организациями из 34 стран мира, включая такие ведущие научные и медицинские организации, как Международное Общество по борьбе со СПИДом (IAS), Объединенная программа ООН по ВИЧ/СПИДу (UNAIDS) и Британская ВИЧ-Ассоциация (BHIVA).

 

Поддержка этого заявления также примечательна тем, что наука не может доказать отрицательный результат, т. е. не может доказать то, что что-то не произойдет. Однако людям, которые утверждают, что при неопределяемой вирусной нагрузке ВИЧ передается, необходимо это каким-то образом доказать.

 

20 лет сбора доказательств

 

Научный подход к пониманию мира обычно включает три этапа.

 

  1. Наблюдение за чем-то.
  2. Выбор одной или больше гипотез, которые могли бы это объяснить.
  3. Проверка любой теории в подходящем эксперименте.

 

Сила этого подхода заключается в том, что хорошее исследование, по определению, должно быть воспроизводимо. Если результаты верны и не случайны, то другие исследователи должны иметь возможность повторять исследование и получать каждый раз одинаковые и последовательные результаты.

 

Доказательства, подтверждающие «Н=Н», включают в себя различные виды исследований, в том числе, обсервационные исследования, рандомизированные клинические испытания, систематические обзоры и заключения экспертов (см. Таблицу 1).

 

Ключевые стадии сбора доказательств за 20 лет:

 

  • 1998 г.: результаты обсервационных исследований свидетельствуют, что АРТ снижает уровень передачи ВИЧ-инфекции.
  • 1998 г.: заключения экспертов о том, что риск передачи будет снижаться (включая выводы из обзора доказательств, связанных с деталями такой защиты).    
  • 2000 – 2005 гг.: проспективные обсервационные исследования (когортное исследование в Ракаи и др.).
  • 2008 г.: последующие заключения экспертов и обзор свидетельств (Швейцарское Заявление).
  • 2011 г.: первые доказательства по результатам рандомизированного клинического испытания («HPTN 052»).
  • 2014–2017 гг.: последующие проспективные обсервационные исследования («PARTNER» и «Opposites Attract») – первые исследования, которые предоставили данные относительно риска передачи ВИЧ среди геев.
  • 2016–2017 гг.: последующие заключения экспертов (кампания «Н=Н»).

 

Теперь каждое из этих исследований рассматривается подробнее.

 

Ранние доказательства: передача ВИЧ от матери ребенку и среди гетеросексуальных пар в Уганде

 

Знаменательный отчет, опубликованный в июле 1998 года, предоставил первые клинические доказательства о влиянии вирусной нагрузки на передачу ВИЧ.

 

На конференции Международного общества по борьбе со СПИДом (IAS), проходившей в Женеве, д-р Карен Беккерман (Karen Beckerman) сообщил о небольшой когорте ВИЧ-позитивных женщин в Сан-Франциско, которые во время беременности принимали тройную терапию. Согласно результатам этого исследования, уровень передачи ВИЧ от матери ребенку до начала АРТ составлял 30%, среди женщин, принимающих монотерапию АЗТ – 10%, а среди тех, кто принимал тройную терапию – был равен практически нулю.

 

Хотя в этом исследовании сообщалось о вертикальной, а не о половой передаче, оно представило клинические результаты, показывающие, что неопределяемая вирусная нагрузка остановила распространение ВИЧ, передаваемого более высоко-рискованным путем.

 

Затем, в декабре 1998 г. в обновленные рекомендации Министерства здравоохранения и социального обеспечения США (DHHS), была включена фраза о том, что АРТ «возможно снижает риск передачи вируса», в качестве дополнительной причины для начала антиретровирусной терапии. В этих экспертных рекомендациях отмечалось отсутствие прямых доказательств, подтверждающих это заявление, и подчеркивалось, что презервативы все еще должны использоваться даже при неопределяемой вирусной нагрузке. Однако эта рекомендация от ведущих врачей США, опубликованная в столь солидном, 100-страничном документе, была очень важной.

 

Одно из следующих ключевых исследований предоставило прямые доказательства взаимосвязи вирусной нагрузки с риском передачи ВИЧ-инфекции. Это было проспективное обсервационное когортное исследование, проведенное среди 415 серодискордантных гетеросексуальных пар в г. Ракаи, Уганда, где один из партнеров был ВИЧ-положительным, а другой ВИЧ-отрицательным. Результаты этого исследования, проведенного Томасом Куинном (Thomas Quinn) с коллегами, было опубликовано в «New England Journal of Medicine» в 2000 году.

 

Последующее наблюдение участников исследования осуществлялось в среднем на протяжении 22-х месяцев, в течение которых было доказано, что уровень риска передачи ВИЧ явно был связан с более высокой вирусной нагрузкой, в то время, как среди 51 пары, где у ВИЧ-положительного партнера вирусная нагрузка была ниже 1500 копий/мл, не было зафиксировано ни одного случая передачи ВИЧ-инфекции.

 

Некоторые детали этого исследования очень важны. Во-первых, это исследование проводилось еще до того, как АРТ стала доступна, а уровень использования презервативов был очень низким. Во-вторых, исследователи обнаружили, что показатели передачи ВИЧ были одинаковыми как для мужчин, так и для женщин. В-третьих, было доказано, что наличие других ИППП не влияет на уровень риска передачи ВИЧ. И в-четвертых, в отчете об исследовании сообщалось о значительном влиянии обрезания: все мужчины, которые инфицировались ВИЧ во время исследования, были необрезанными.

 

Эти результаты были получены 17 лет назад.

 

Заключения экспертов и обзор свидетельств: Швейцарское Заявление

 

В период с 2000 по 2008 годы, результаты многих, менее масштабных, исследований продемонстрировали сокращение уровня ВИЧ-инфицирования через другие пути передачи или дополнили данные наблюдений подтверждающими исследованиями, такими как воздействие АРТ на генитальные секреты.

 

Например, данные, опубликованные в 2005 г. по результатам когортного исследования, проведенного в Испании среди 393 гетеросексуальных серодискордантных пар, говорят о том, что за период с 1991 по 2003 год в группе, где ВИЧ-положительный партнер не принимал АРТ, частота инфицирования ВИЧ-отрицательных партнеров была достаточно высокой. Результаты были представлены за три временных периода: до-АРТ (1991-1993 гг.), ранняя АРТ (1996-1998 гг.) и поздняя АРТ (1999-2003 гг.), причем о каких-либо случаях передачи ВИЧ от положительного партнера, принимающего АРТ, не сообщалось.

 

Однако эти данные нужно использовать с осторожностью, поскольку среди участников исследования, с течением времени, снижался уровень рискованного поведения благодаря таким факторам, как более широкое использование презервативов и снижение сексуальной активности по мере старения людей. Но нулевые случаи передачи ВИЧ были значительными.

 

В 2008 году Петро Вернацца (Petro Vernazza) и коллеги опубликовали первый высококачественный обзор доказательств, в котором был сделан вывод о том, что АРТ прекратила передачу ВИЧ-инфекции.

 

Этот научный документ, опубликованный на французском языке, но быстро переведенный на английский язык, был ответом на законы Швейцарии, которые криминализировали людей, живущих с ВИЧ, если они вступали в сексуальные отношения с ВИЧ-отрицательным партнером, даже в тех случаях, когда использовались презервативы, или когда пара, при полном обоюдном согласии, хотела зачать ребенка. В этом документе было рассмотрено более 25 исследований и сделан вывод о том, что передача ВИЧ не происходит, если ВИЧ-положительный партнер принимает АРТ. Риск передачи ВИЧ был оценен как очень редкое событие, и составлял менее 1 случая на 100 000 (0,00001%), и, следовательно, был фактически нулевым.

 

Важными аспектами этого Швейцарского Заявления были четко описанные условия, при которых риск передачи ВИЧ является нулевым, в частности, ВИЧ-положительный человек должен быть привержен эффективной АРТ (без пропущенных доз приема терапии), иметь неопределяемую вирусную нагрузку и не иметь инфекций, передающихся половым путем, которые могут влиять на вирусную нагрузку.

 

Швейцарское Заявление было не только широко растиражировано, но также и широко раскритиковано. По своей сути, это бросило вызов врачам и исследователям сообщать о любых случаях, которые опровергли бы это Заявление. Учитывая конкурентный характер академических исследований, примечательно, что спустя почти десять лет не было опубликовано ни одного случая, опровергающего Швейцарское Заявление.

 

Рандомизированное клиническое исследование: «HPTN 052»

 

Ученые оценивают научные доказательства основываясь на дизайне исследований, которые могут доказать взаимосвязь конкретной интервенции с конкретным результатом. По многим вопросам, наиболее высококачественные научные доказательства можно получить с помощью рандомизированного клинического испытания. Процесс случайного распределения участников по двум или более группам, в которых отличается только какая-то конкретная интервенция, является лучшим способом исключить случайные результаты. Поскольку при проведении любых других исследований всегда появляется ряд факторов, влияющих на результаты, рандомизированные исследования являются золотым стандартом качества научных доказательств.

 

В 2011 году американские исследователи во главе с Майроном Коэном (Myron Cohen) из Сети исследований по профилактике ВИЧ (HIV Prevention Trials Network, HPTN) сообщили о предварительных результатах исследования «HPTN 052».

 

В исследование «HPTN 052» было включено более 1700 серодискордантных пар (в основном в Южной Африке, Латинской Америке и Юго-Восточной Азии). В большинстве своем это были гетеросексуальные пары, в которых ВИЧ-позитивные партнеры были рандомизированы в две группы – в группу немедленного начала АРТ, и группу с отложенным началом АРТ, до тех пор, пока количество CD4 не упадет до 350 клеток/мм3 (в то время это был порог для начала лечения согласно ВОЗ).

 

Все пары получали презервативы и информацию о снижении риска передачи ВИЧ, но вскоре стало ясно, что новые случаи передачи ВИЧ происходят почти исключительно в группе, с отложенным началом АРТ.  Из 39 случаев передачи ВИЧ, 28 были связаны с ВИЧ-положительным партнером. Из них 27/28 имели место в группе, ожидающей АРТ. Единственный случай инфицирования ВИЧ-отрицательного партнера в группе с немедленным началом лечения произошел в течение нескольких недель после начала лечения, когда вирусная нагрузка ВИЧ-положительного партнера была еще высокой и, безусловно, определяемой.

 

Это обеспечило очень надежный уровень доказательств того, что АРТ непосредственно связана с защитой от передачи ВИЧ-инфекции половым путем, и в результате исследование «HPTN 052» было прекращено раньше и все ВИЧ-позитивные участники исследования немедленно начали лечение. Последующее наблюдение за участниками исследования продолжалось как минимум еще четыре года, и исследователи подтвердили эти предварительные результаты.

 

Результаты исследования «HPTN 052» предоставили научные доказательства, дающие возможность ВИЧ-положительным людям получать доступ к АРТ на ранних стадиях, чтобы защитить своих партнеров – стратегия «Лечение как Профилактика» (ЛкП). Но ограничения исследования означали, что полученные результаты позволяют понять только относительные различия между двумя исследуемыми группами, и не позволяют количественно определить уровень какого-либо реального риска (даже если риск был теоретическим).

 

Опять-таки, это исследование было проведено среди гетеросексуальных пар, среди которых об анальном сексе сообщалось редко, а использование презервативов было относительно высоким. Это означало, что, хотя и можно доказать, что АРТ снижает уровень риска инфицирования, исследование не смогло оценить, ни насколько этот уровень стал ниже, ни вероятный уровень риска для разных видов секса.

 

Масштабные когортные обсервационные исследования «PARTNER» и «Opposites Attract»

 

В 1999 году, за несколько лет до появления результатов исследования «HPTN 052», группа европейских исследователей во главе с Йенсом Лундгреном (Jens Lundgren) из Центра передового опыта в области здравоохранения, иммунитета и инфекционных заболеваний (CHIP) начала проспективное исследование «PARTNER».

 

Участниками этого исследования стали серодискордантные пары, в которых партнеры не всегда пользовались презервативами (часто в течение многих лет), а партнер с положительным статусом принимал АРТ. Важно отметить, что примерно одна треть из почти 900 пар были гомосексуальными парами, и исследование включало подробные анкеты по сексуальной активности для оценки уровня риска реального контакта с инфекцией. Как и во всех исследованиях, информация о способах снижения риска инфицирования ВИЧ и бесплатные презервативы предоставлялись всем участникам исследования. В ходе последующего наблюдения, исследователи отслеживали, произошла ли передача ВИЧ-инфекции отрицательному партнеру с течением времени.

 

По предварительным результатам исследования, которые были представлены на конференции в феврале 2014 г., не было установлено ни одного случая передачи ВИЧ внутри пар после более чем 44 000 сексуальных контактов без использования презервативов при условии, что вирусная нагрузка ВИЧ-положительного партнера была неопределяемой (определялась как менее 200 копий/мл).

 

Результаты исследования «PARTNER» также опровергли теоретические беспокойства о всплесках вирусной нагрузки или о влиянии ИППП на повышенный риск передачи ВИЧ. Ни одного случая передачи ВИЧ не произошло в 91 паре, где ВИЧ-положительный партнер сообщал о половых инфекциях (примерно у одной трети гомосексуальных пар были открытые отношения). Окончательные результаты, представленные и опубликованные в июле 2016 года, свидетельствуют о том, что после 58 000 сексуальных контактов без использования презервативов не зафиксировано ни одного случая передачи ВИЧ от положительного партнера.

 

Результаты этого исследования стали сенсацией для всего мира, однако менее известный аспект этого исследования состоял в том, что для публикации новаторских результатов потребовалось почти два года. Вероятно, это было связано с последствиями, к которым эти результаты могли привести в контексте программ по профилактике ВИЧ, основанных на идеях постоянного использования презервативов, даже при том, что ограничения таких программ были очевидными из-за продолжающегося роста новых случаев ВИЧ-инфекции.

 

Поскольку важным результатом исследования «PARTNER» является количественная оценка теоретически допустимого диапазона риска (верхний предел доверительного интервала 95%), исследование «PARTNER 2» продолжило собирать данные среди гей-пар, чтобы обеспечить равный баланс доказательств по сравнению с данными о гетеросексуальных парах.

 

Наконец, на Международной научной конференции по вопросам ВИЧ (IAS), проведенной в Париже в 2017 году, были представлены результаты исследования «Opposite’s Attract», проведенного среди 358 гей-пар в Австралии, Таиланде и Бразилии, которые также показали ноль случаев передачи ВИЧ после почти 17 000 сексуальных контактов без использования презервативов. Опять же, ИППП не были редкими (было зафиксировано около 1000 случаев) и не способствовали передаче ВИЧ-инфекции.

 

Ноль или незначительный: что это значит?

 

Передача ВИЧ даже без использования презерватива и без лечения АРТ – это достаточно редкое явление. Например, средний верхний диапазон оценочного риска на один сексуальный контакт составляет от 0,014 для рециптивного анального секса (14 на 1000) до 0,001 для рециптивного или инсертивного вагинального секса (1 на 1000), а нижний диапазон – и того ниже в несколько раз.

 

Однако в первые 2-4 недели после инфицирования, когда люди еще не знают, что они ВИЧ-положительные, вирусная нагрузка может составлять миллионы копий/мл и риск передачи ВИЧ будет гораздо выше. Поэтому многие профилактические кампании указывают, что те люди, которые не знают свой ВИЧ-статус, имеют гораздо более высокий относительный риск передачи ВИЧ своим партнерам, чем любой ВИЧ-позитивный человек, который принимает АРТ и вирусная нагрузка у которого неопределяемая. 

 

Тем не менее, семантическая разница между нулевым риском и незначительным риском, даже когда этот теоретический риск становится еще минимальнее (как и в Швейцарском Заявлении), не позволяет некоторым людям признать, что риск был фактически равен нулю.

 

Наиболее значимые изменения за последний год, обусловленные кампанией «Н = Н», заключаются в том, что ведущие ученые в области ВИЧ теперь утверждают, что незначительный теоретический риск фактически равен нулю.

 

Пойти от обратного: возможна ли передача ВИЧ при неопределяемой вирусной нагрузке

 

Большие проспективные исследования, которые проводились с целью выявить случаи передачи ВИЧ при неопределяемой вирусной нагрузке, пока не смогли этого сделать. Таким образом, в настоящее время отсутствуют какие-либо доказательства того, что передача ВИЧ возможна, когда вирусная нагрузка находится на неопределяемом уровне.

 

Это заставляет некоторых ученых идти по обратному пути от поиска доказательств безопасности к поиску доказательств риска. Чисто теоретические риски уже не являются достаточным уровнем доказательств, на которых может основываться стигма, дискриминация и криминализация людей, живущих с ВИЧ.  Напротив, поскольку нет никаких доказательств того, что передача ВИЧ происходит при неопределяемой вирусной нагрузке, сторонники теории о том, что передача ВИЧ может быть возможной, теперь должны предоставить хоть какие-то доказательства этого.

 

Вывод

 

В настоящее время заявление «Н=Н» доказано целым рядом исследований, включая ранние клинические и теоретические исследования, небольшие обсервационные исследования, рандомизированные клинические испытания и масштабные проспективные когортные исследования. Кроме того, за девять лет с момента появления нашумевшего Швейцарского Заявления, ни об одном случае передачи ВИЧ при неопределяемой вирусной нагрузке не сообщалось. Причем, сюда включены данные среди геев, среди серодискордантных пар, в которых партнеры практикуют анальный секс без презерватива в периоды возможного всплеска вирусной нагрузки, и даже при наличии ИППП у одного из партнеров. 

 

В действительности, даже если фактический риск равен нулю, не разумно думать, что все в этой жизни абсолютно безопасно. Даже если в будущем появятся данные о каком-либо случае передачи ВИЧ при неопределяемой вирусной нагрузке, кампания «Н=Н» будет оставаться надежной научной основой для реального понимания и сокращения разрыва между понятиями «нулевой» и «незначительный» риск.

 

Исследование

Описание

Результаты

Дата

Ссылка

Когортное исследование в Сан-Франциско

Клинические результаты не большого когортного исследования среди ВИЧ-позитивных женщин, принимающих тройную АРТ во время беременности

Передача ВИЧ от матери ребенку была сокращена практически до нуля

1998 г.

Beckerman K et al.

Руководства DHHS

Выводы экспертов включены в доказательные рекомендации

Теоритическая достоверность снижения риска передачи использовалась как фактор для раннего назначения АРТ

1998 г.

DHHS guidelines.

Когортное исследование в Уганде

Проспективная обсервационная когорта ~400 серодискордантных пар

Ноль случаев передачи, если вирусная нагрузка была ниже 1500 копий/мл

2000 г.

Quinn TC et al.

Когортное исследование в Испании

Проспективное обсервационное исследование среди 393 серодискордантных пар, рекрутированных с 1991 по 2003 гг., в которых негативный партнер стал позитивным

Ноль случаев передачи в парах, где ВИЧ-позитивный партнер был на АРТ с неопределяемой вирусной нагрузкой. Предостережения ставят акцент на приверженность лечению и отсутствие ИППП

2005 г.

Castella A et al.

Швейцарское Заявление

Выводы экспертов и обзор доказательств из >25 небольших исследований, изучающих влияние АРТ на факторы риска передачи ВИЧ

Вывод о том, что передача ВИЧ не произойдет при неопределяемой вирусной нагрузке

2008 г.

Vernazza P et al.

Клиническое испытание «HPTN 052»

1763 серодискордантных гетеросексуальных пары рандомизированы  на немедленное и отложенное начало АРТ. Несмотря на то, что уровень использования презервативов был высоким, АРТ играла важное значение

Все случи инфицирования имели место у людей с определяемой вирусной нагрузкой: n=17 в группе отложенного начала АРТ и один случай в группе немедленного начала АРТ, который произошел до того, как вирусная нагрузка стала неопределяемой. Повторное наблюдение в течении 4 лет

2011 г.

Cohen M et al.

Исследование «PARTNER»

Проспективное обсервационное европейское исследование среди ~900 серодискордантных пар, которые не использовали презервативы

Окончательные результаты показывают ноль случаев передачи после более чем 58 000 сексуальных контактов без презервативов, когда вирусная нагрузка была неопределяемой (определялась как <200 копий/мл)

2014 г. (представлен промежуточный отчет);

2016 г. (представлен и опубликован заключительный отчет)

Rodgers A et al.

Исследование «Opposite’s Attract»

Проспективное обсервационное исследование среди 358 серодискордантных гей-пар в Австралии, Таиланде и Бразилии

Ноль случаев передачи, когда вирусная нагрузка была неопределяемой (определялась как <200 копий/мл)

2017 г.

Grulich A et al.

Исследование «PARTNER 2»

Расширение исследования «PARTNER» для сбора дополнительных данных среди гомосексуальных пар

Исследование полностью набрало участников и в настоящее время еще продолжается (2014-2017 гг.)

Результаты ожидаются в 2018 г.

 

Таблица 1: Ключевые доказательства, подтверждающие «Н=Н»

 

Подготовлено: Фонд menZDRAV 

Автор: Саймон Коллинз (Simon Collins)

Источник: i-Base.info