ВИЧ и рак: понимание ВИЧ-ассоциированных онкологических заболеваний

С начала эпидемии ВИЧ, рак занимает видное место в спектре проявлений, связанных с иммунодефицитом человека. В 1981 году необычная частота возникновения саркомы Капоши среди мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), привела к включению этого заболевания в первое понятие случая СПИДа. Спустя более трех десятилетий огромные инвестиции в исследования привели к поразительному прогрессу в понимании патогенеза ВИЧ и внедрению антиретровирусной терапии (АРТ), которая снижает осложнения и риски СПИДа, а также дает возможность людям, живущим с ВИЧ, сохранить продолжительность предстоящей жизни, практически равной той, которую имеют люди без ВИЧ.

ВИЧ повышает риск в отношении многих форм рака. Несмотря на то, что АРТ снизила уровень заболеваемости определенными формами рака, например, такими, как СК и неходжкинская лимфома (НХЛ), риски возникновения этих онкологических заболеваний все еще остаются повышенными. В эпоху АРТ, на фоне снижения смертности от СПИДа, ВИЧ-положительные люди также стареют, что повышает риск онкологических заболеваний. В результате этого в развитых странах рак стал ведущей причиной смертности, связанной с ВИЧ, и ведущей причиной смерти в отдельных группах ВИЧ-положительных пациентов. Многие вопросы относительно патогенеза рака, а также оптимальных стратегий профилактики и лечения онкологических заболеваний у ВИЧ-положительных пациентов все еще остаются не совсем ясными. Поскольку уровень смертности по причине СПИДа среди людей, живущих с ВИЧ значительно сокращается благодаря эффективной АРТ, а продолжительность их предстоящей жизни после постановки диагноза ВИЧ-инфекция увеличивается, нам необходимы адекватные программы профилактики и лечения рака для пациентов, живущих с ВИЧ.

Для разработки таких программ необходимы биологически обоснованные эпидемиологические исследования, более глубокие молекулярные подсказки для выбора способов лечения, оптимизированные стратегии обследований на онкологические заболевания и подходы по профилактике рака, доказавшие свою эффективность в условиях с ограниченными ресурсами.

Биологически обоснованные эпидемиологические исследования

Исторически, согласно определению Центра по профилактике и контролю за заболеваемостью (CDC) от 1993 г., злокачественные новообразования, связанные с ВИЧ-инфекцией, разделяются на СПИД-ассоциированные (САР) и не-СПИД-ассоциированные (не-САР) формы рака. Такая дихотомия объединяет вместе СК, определенные субтипы НЛ и рак шейки матки в группу САР, тогда как все другие формы рака, несмотря на четкие эпидемиологические и биологические связи во многих случаях с ВИЧ, классифицируются как не-САР. Не так давно злокачественные новообразования у людей, живущих с ВИЧ, стали разделять на связанные с ВИЧ-инфекцией или несвязанные. Разделение форм рака на группы подобным образом может повысить количество форм рака для изучения в исследовательских проектах.

Однако, когда в пределах групп, определенных с аналитическими целями, существует значительная этиологическая гетерогенность, такие методы группирования скорее затрудняют, а не облегчают патогенетические и клинические открытия. В Таблице 1, где перечислены формы рака, риск возникновения которых в контексте ВИЧ повышен, представлены данные, которые демонстрируют, что схожесть и различия между формами рака часто идут вразрез с традиционными схемами классификации. Несмотря на то, что категории САР/не-САР и связанные с инфекцией/несвязанные с инфекцией имеют сомнительную релевантность, они продолжат широко использоваться, а в отношении многих групп пациентов с ВИЧ, данные по-прежнему собираются лишь для категории САР.                    

Таблица 1.

Классификация и характеристики избранных форм ВИЧ-ассоциированных раков

Тип рака

Известный онкогенный вирус

Распространенность в ВИЧ-ассоциированных опухолях (%)

Категория

Связанный с инфекцией/несвязанный с инфекцией

Относительный риск в сравнении с общим населением

Рекомендован для диагностики в настоящее время

Профилактическая вакцина

Шейка матки

ВПЧ

100

САР

Связанный

3-15

Да

Да

Анус

ВПЧ

> 90

не-САР

Связанный

10-100

Да

Да

Голова и шея

ВПЧ

Неизвестен для ВИЧ-положительных людей; до 70 для орофарингиальных форм рака у ВИЧ-положительных людей

не-САР

Связанный

1.5-3

Нет

Нет

Легкие

Нет

 

не-САР

Несвязанный

2-4

Да

Нет

Меланома

Нет

 

не-САР

Несвязанный

2-3

Да

Нет

Печень

ВГВ/ВГС

> 90

не-САР

Связанный

3-10

Да

Да (ВГБ)

Саркома Капоши

ГССК

100

САР

Связанный

100-1,000

Нет

Нет

Болезнь Кастельмана*

ГССК

100

Связанный

Нет

Нет

Неходжкинская лимфома (все)

ВЭБ/ГССК

 

САР

Связанный

5-50

Нет

Нет

Первичная экссудативная лимфома

ВЭБ/ГССК

50-80/100

САР

Связанный

Нет

Нет

Первичная лимфома ЦНС

ВЭБ

100

САР

Связанный

100-200

Нет

Нет

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

ВЭБ

40-60

САР

Связанный

5-20

Нет

Нет

Лимфома Беркита

ВЭБ

30-50

САР

Связанный

20-100

Нет

Нет

Ходжкинская лимфома (все)

ВЭБ

> 80

не-САР

Связанный

5-20

Нет

Нет

Нодулярный склероз

ВЭБ

20-30

не-САР

Связанный

Нет

Нет

Смешанная целлюлярность

ВЭБ

> 90

не-САР

Связанный

Нет

Нет

Истощение лимфоцитов

ВЭБ

> 90

не-САР

Связанный

Нет

Нет

 

Источники: Данные об относительных рисках и пропорции опухолей, связанных с онкогенными вирусами, взяты из следующих источников: Patel et al, Engels et al, Shiels et al, Chaturvedi et al, Walboomer et al, De Vuyst et al, Dunleavy et al, Swerdlow et al, Glaser et al, Tirelli et al, Gillison et al, Chaturvedi et al, and Brau et al.

Сокращения: САР, СПИД-ассоциированные формы рака; ВЭБ, вирус Эпштейна-Барр; ВГВ, вирус гепатита В; ВГС, вирус гепатита С; ВПЧ, вирус папилломы человека; ГССК, герпесвирус, связанный с саркомой Капоши; не-САР, не-СПИД-ассоциированные формы рака.

* Болезнь Кастельмана – агрессивное лимфопролиферативное заболевание, хотя и не считается злокачественным новообразованием.

 

Рассмотрим пример: рак шейки матки – САР, а рак анального канала – не-САР. Однако, в США среди людей, живущих с ВИЧ, в большей степени отмечается повышенный риск заболеваний анальным раком, чем раком шейки матки. Такая ситуация отчасти может быть результатом высокой пропорции МСМ среди общей популяции людей, живущих с ВИЧ, а также успешной диагностикой рака шейки матки среди ВИЧ-положительных женщин. Эти обе формы рака прогрессируют через описанные пре-раковые стадии патологических изменений и почти всегда вызываются вирусом папилломы человека (ВПЧ). Обе формы рака поддаются профилактике с помощью скрининга и вакцинации, и лечатся одинаковым способом с помощью хирургии и/или химиотерапии. В данном примере разделение САР/не-САР затуманивает тесные родственные связи между этими двумя формами рака. Подобным образом, распределение НХЛ и ходжкинской лимфомы по различным категориям путем использования схемы САР/не-САР может быть проблематичным по причине игнорирования схожести этих лимфом относительно вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ), которой этиологически причастен к большому числу случаев заболевания у людей, живущих с ВИЧ. Эти недостатки подчеркивают тот факт, что понятие случая СПИДа в 1993 г. было создано как инструмент эпиднадзора для отслеживания эпидемии, и что у разделения САР/не-САР имеются серьезные ограничения в качестве схемы классификации рака.              

Другая стратегия в эпидемиологических исследованиях – распределение форм рака по группам связанных с ВИЧ-инфекцией и несвязанных с ВИЧ-инфекцией. Однако для некоторых типов рака лишь небольшое количество случаев вызывается инфекцией. Классификация таких форм рака, как НХЛ или плоскоклеточный рак кожи головы и шеи (ПРКГШ), в качестве связанных с инфекцией без паталогонатомической или молекулярной идентификации онкогенных вирусов в образцах опухоли (ВЭБ для НХЛ, ВПЧ для ПРКГШ) неизбежно дисквалифицирует многие вирус-негативные опухоли. ВЭБ присутствует лишь в 40%–60% образцов НХЛ, хотя имеются заметные вариации в гистологических подтипах. Для ПРКГШ повышенные показатели орального инфицирования ВПЧ или носительство могут способствовать двух-трех кратному повышению частоты ПРКГШ, связанному с ВИЧ, хотя относительный вклад ВПЧ в сравнении с употреблением табака и алкоголя в популяции ВИЧ-положительных остается неизвестным.             

Более того, различные онкогенные вирусы вызывают рак через различные механизмы. Некоторые вирусы (например, ВЭБ для НХЛ) вызывают рак с помощью прямого изменения инфицированных клеток. Наоборот, хронические инфекции, вызываемые вирусом гепатита В и С, связаны с повышенным риском НХЛ через косвенные механизмы, которые, вероятнее всего, включают хроническую активацию иммунной системы и стимуляцию В-клеток. Несмотря на то, что ВЭБ играет важную роль в возникновении НХЛ у ВИЧ-положительных людей, похоже, что инфекции, вызываемые вирусами гепатитов В и С, не способствуют этому. Следовательно, объединение в одну группу инфекций или связанных с инфекцией форм рака может давать неинформативные результаты в эпидемиологических исследованиях и скрывать релевантные биологические механизмы.              

Молекулярные подсказки для выбора способа лечения

Исследования в области онкологии вступили в молекулярную эру, а описание опухолей через причинно-следственную связь с онкогенными вирусами, а также иммунофенотипические и генные характеристики, становится еще более важным для оптимизации лечения. Например, для ВПЧ-ассоциированного ПРКГШ активно изучается вопрос деэскалации лечения, учитывая общий более позитивный прогноз в отношении этих опухолей. Также, сорафениб может быть более эффективен для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, вызванной гепатитом С, а не гепатитом В, по причинам, которые полностью пока еще не были выявлены. Вскоре можно будет рассматривать различные подходы к лечению подтипов диффузной В-клеточной лимфомы, определяемых с помощью профилей экспрессии генов, хотя в клинические испытания по ВИЧ-ассоциированной лимфоме часто совместно привлекаются пациенты с диффузной В-крупноклеточной лимфомой или лимфомой Беркета, и их лечат как одинаковую клиническую единицу. Метод характеристики генома не часто применяется к ВИЧ-положительным пациентам, у которых биология опухоли может отличаться от неинфицированных людей. Биология опухоли также может отличаться в группах людей, живущих с ВИЧ в контексте того, когда рак возникает наряду с лечением ВИЧ-инфекции, принимая во внимание сложные взаимодействия между препаратами АРТ, репликацией ВИЧ, подавлением иммунитета, старением и другими факторами риска, которые со временем приобретают динамический характер.              

Принимая во внимание редкость случаев ВИЧ-ассоциированного рака в развитых странах, ни у одного медицинского учреждения не будет достаточно случаев для изучения индивидуальных типов рака, особенно молекулярно-определяемых подтипов. Но, более детальное описание опухолей, встречающихся у пациентов с ВИЧ, можно получить путем анализа историй болезни и ранее собранных образцов. Как правило, подобные исследования небольшие, и они не представляют большой научной ценности, однако они могут предоставить возможность для детального изучения молекулярных подтипов рака среди ВИЧ-положительных пациентов. Исследования по ВИЧ-ассоциированным формам рака можно лучше интегрировать в более широкую программу изучения рака с экстраполяциями, там, где это возможно, взятыми из исследований среди неинфицированных пациентов. В современную эпоху АРТ также возможно включать ВИЧ-положительных пациентов как подгруппу в более широкие совместные исследования, как это сейчас делается, например, в отношении лимфомы Ходжкина.

Оптимизированная диагностика и профилактика рака

В медицинских учреждениях, предоставляющих услуги для ВИЧ-положительных пациентов, скрининг на рак обычно осуществляется на основании рекомендаций, разработанных для общего населения. При нормализации продолжительности жизни людей с ВИЧ такой подход может быть адекватным для тех форм рака, риск возникновения которых одинаков как для ВИЧ-положительных, так и для ВИЧ-отрицательных пациентов, например, рак груди или рак простаты. Однако для других форм рака у ВИЧ-положительных людей процесс скрининга может существенно отличаться, для чего требуются модифицированные подходы.   

Возможно, что временные промежутки для скрининга на рак шейки матки у ВИЧ-положительных женщин должны быть короче из-за более частого инфицирования и носительства онкогенных подтипов ВПЧ и более высокого риска прогрессирования преканцерозных патологических изменений. Подобным образом, компьютерная томография с низкой дозой облучения (КТНД) для диагностики рака легких может отличаться у ВИЧ-положительных курильщиков, у которых имеется высокий риск развития рака легких, но также чаще имеются определяемые КТНД радиографические патологические изменения, для чего требуются дополнительные обследования.

Кроме того, из-за различий в профиле риска возникновения рака среди ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных пациентов, диагностика рака у людей, живущих с ВИЧ должна проводиться чаще и независимо от доказательств пользы такой диагностики в общем населении. Одним из таких примеров является скрининг на рак анального канала, который был широко принят в клиниках по лечению ВИЧ с целью снижения высоких показателей анального рака, особенно часто диагностируемого среди ВИЧ-положительных МСМ. Нынешняя адаптация основывается, главным образом, на экстраполяции диагностики рака шейки матки, а тщательная оценка скрининга особенно в отношении анального рака продолжается. К тому же, оптимальное использование скрининга на рак у ВИЧ-положительных людей, принимающих АРТ, может со временем изменяться, поскольку риск в отношении различных форм рака не распределяется равномерно по времени.

В целом, стратегии вакцинации также схожи между ВИЧ-положительными и ВИЧ-отрицательными группами населения, как и нынешние рекомендации для вакцинации против ВПЧ среди детей и молодых взрослых людей. Однако потенциальные различия в подтипах ВПЧ, возрасте инфицирования и восприимчивости к вакцинации могут потребовать более утонченных рекомендаций, особенно для людей, живущих с ВИЧ. Эти проблемы могут особенно бросаться в глаза в условиях ограниченных ресурсов, где во многих странах лишь недавно началось внедрение вакцинации против ВПЧ, и где скудные ресурсы требуют рентабельных программ вакцинации с оптимальным охватом групп риска. Формы рака, вызываемые ВЭБ и герпесвирусом, ассоциированным с саркомой Капоши, со временем также можно будет профилактировать с помощью вакцин; результаты клинических испытаний вакцины против ВЭБ очень обнадеживающие.

Вовлечение людей, живущих с ВИЧ в странах с ограниченными ресурсами

Дефицит исследований по ВИЧ-ассоциированным формам рака в странах Африки ниже Сахары является сильным стимулом для расширения современной онкологической помощи и исследований в странах, где ресурсы крайне ограничены, чтобы получить опыт, который сможет быть применен на глобальном уровне. В настоящее время есть возможность для разработки программ исследований по ВИЧ-ассоциированному раку в странах, где большое количество пациентов могут предоставить данные, которые будут информативны как для богатых, так и бедных ресурсами стран. Такое сотрудничество может создать платформу для изучения ВИЧ-ассоциированных типов рака, которые часть имеют место во многих частях Африки (например, сквамозно-клеточная карцинома конъюнктивы), но редки в других странах мира. Онкологическому контролю среди ВИЧ-положительных людей в странах Африки ниже Сахары препятствует высокая распространенность онкогенных вирусов, продвинутая стадия ВИЧ-инфекции до начала приема АРТ и ограниченная доступность АРТ, хотя был достигнут заметный прогресс и многие страны в настоящее время превосходят Соединенные Штаты по показателям охвата лечением. Этот прогресс привел к такой эволюции эпидемии ВИЧ, которая напоминает богатые ресурсами страны с высоким грузом хронических заболеваний и рака в стареющих группах ВИЧ-положительных пациентов. В странах Африки ниже Сахары диагностика рака недостаточна, не смотря на то, эпидемия ВИЧ является главным стимулом для внедрения скрининговых обследований на рак шейки матки. 

В заключении, в настоящее время глобальная перспективная повестка дня в отношении ВИЧ-ассоциированных форм рака должна стать возможной, также как это стало для ВИЧ, а современные доктрины должны заменить устаревшие. Разграничение САР/не-САР предшествует современной эпохе АРТ и не имеет большого научного значения. В эпидемиологических исследованиях относительно ВИЧ-ассоциированных форм рака необходимо отказаться от этой концепции. Вместо этого следует сфокусировать исследования на индивидуальных онкологических заболеваниях или, если нужно для аналитических целей, на группировании опухолей в категории на основе фундаментальных биологических механизмов. Для выявления клинически релевантных подгрупп пациентов в клинических исследованиях необходимо использовать молекулярные инструменты, как это рутинно делается для пациентов, живущих с ВИЧ. Оптимизация диагностики и стратегий профилактики рака у ВИЧ-положительных людей одинаково важна. И наконец, расширение медицинской помощи и исследований по ВИЧ-ассоциированным злокачественным новообразованиям в те страны, которые наиболее поражены этими заболеваниями, может привести к важному научному и гуманитарному прогрессу. Вместе взятые, эти усилия дадут возможность пациентам сполна извлечь выгоду от современной АРТ, независимо от того, в какой бы стране они не жили.

 

Подготовлено: Фонд menZDRAV

Источник: Journal of Clinical Oncology

Библиография: более 60 ссылок.