Забыт, но не излечен: ВИЧ-ассоциированный криптококковый менингит

Внедрение эффективной антиретровирусной терапии (АРТ) в середине 90-х годов привело к заметному снижению уровня заболеваемости ВИЧ-ассоциированным криптококковым менингитом в странах с высоким уровнем дохода (1,2). Для многих специалистов, работающих в области ВИЧ, криптококковый менингит перестал быть проблемой общественного здравоохранения и практически 15 лет после публикации данных знаменитого исследования ван дер Хорста (van der Horst) и его коллег (3), обширные клинические исследования крипоткоккового менингита больше не проводились.

Однако, Джошуа Рейн (Joshua Rhein) и коллеги в своей работе, опубликованной в журнале The Lancet Infectious Diseases в марте 2016 г. (4) считают, что заболеваемость криптококковым менингитом в Африке находится на очень высоком уровне.

Непрерывный рост числа ВИЧ-положительных пациентов и в связи с этим перегруженная система здравоохранения, приводят к тому, что значительное количество людей с ВИЧ начинают лечение на поздних стадиях, когда уровень CD4 клеток очень низкий (5,6). Криптококковый менингит остается главной причиной менингита у взрослых людей в большинстве стран Центральной, Южной и Восточной Африки, и составляет 30-60% от всех случаев менингита (7). В одной из больниц Уганды, где проводилось исследование Рейна и коллег, только за год с ВИЧ-ассоциированным криптококковым менингитом были госпитализированы 225 пациентов (4).

В связи с тем, что для лечения все еще применяется амфотерицин В дезоксихолат, токсичный и трудно переносимый препарат пятидесятилетней давности (8), или, как в большинстве африканских стран – монотерапия флуканозолом (9), исходы лечения остаются весьма печальные. Уровень смертности по причине острого ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита, даже в клинических условиях, колеблется от 30 до 55% (10-13). В связи с этим срочно необходимы новые подходы и методы лечения, а также стоит отдать должное Рейну и коллегам за их вклад в разработку новых, практичных, финансово доступных и эффективных противогрибковых схем лечения ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита.                   

Последние данные фазы 3 клинических испытаний, которые продемонстрировали все-еще высокие показатели смертности при использовании комбинаций препаратов на основе амфотерицина В (11,12), и разочаровывающие результаты клинического исследования (12) с использованием вспомогательной терапии стероидами, выдвигают на передний план острую потребность в новых, безопасных и быстродействующих фунгицидных схемах лечения. Определенно, сертралин имеет много плюсов – это безопасный, дешевый, легко доступный препарат для орального приема с доказательством эффективности in-vitro и некоторыми свидетельствами терапевтической активности in-vivo против Cryptococcus neoformans (4). Рейн и коллеги представили первые данные по назначению сертралина пациентам с ВИЧ-ассоциированным криптококковым менингитом, которые подтвердили хорошую переносимость этого препарата. Авторы также экстраполировали данные по показателям крови и сделали выводы, что потенциально терапевтических концентраций в головном мозге можно достичь с применением самых высоких дозировок сертралина, а именно –  400 мг/день.            

Тем не менее, данные о результатах ранней фунгицидной активности, также, как и все обнадеживающие результаты этого первоначального исследования, должны интерпретироваться с осторожностью. Согласно данным исследования, в группе пациентов, принимающих схемы лечения, содержащие сертралин, ранняя фунгицидная акивность была более эффективна при сравнении с пациентами той же больницы, которым были назначены исторические схемы лечения, включающие амфотерицин В плюс флуканазол. Однако, несмотря на это, в клинических испытаниях сертралина показатели ранней фунгицидной активности являются высоко вариабельными, а результаты других исследований с использованием амфотерицина В плюс флуканазол дали показатели ранней фунгицидной активности равные с теми, о которых сообщил Рейн с коллегами при добавлении сертралина (14-16). Безусловно, необходимы рандомизированные сравнения с контрольной группой. Еще одна причина, чтобы действовать с осторожностью при интерпретации этих результатов – дефицит знаний о соотношении «доза-реакция» между дозировкой сертралина и ранней фунгицидной активностью. Наиболее быстрые показатели избавления от грибков наблюдались при дозировке сертралина в 200 мг/день, несмотря на указания по назначению более высоких дозировок с целью достичь максимальных терапевтических концентраций в головном мозге.                           

Таким образом, криптококковый менингит остается большой клинической проблемой в Африке. Число случаев криптококкового менингита сохраняется на высоком уровне, несмотря на десятилетие расширения программ АРТ; однако, профиль людей, у которых возникает заболевание, меняется.  

В соответствии с клиническими исследованиями на Востоке и Западе Африки, Рейн и коллеги обнаружили, что половина случаев криптококкового менингита возникала после начала АРТ. Все чаще и чаще, криптококковый менингит диагностируется в группе пациентов, которые, несмотря на широкую доступность тестирования и лечения ВИЧ, поздно попадают в медицинскую систему или получают не эффективное лечение. Интересен тот факт, что в Кампале, несмотря на преобладание ВИЧ среди женщин, две трети пациентов, у которых развивался криптококковый менингит, составляют мужчины. Исследование Рейна и коллег также показывает высокую ассоциированную смертность (40% на 3-й месяц лечения) и высокую частоту лекарственных токсических эффектов при лечении криптококкового менингита общепринятыми схемами, основанными на амфотерицине В.                           

Эффективные, безопасные и легко назначаемые схемы лечения ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита, в идеале исключающие 2-х недельные курсы амфотерицина В, могли бы ежегодно предотвращать тысячи смертей в Африке. Продолжающаяся фаза 3 клинического исследования ISRCTN45035509, а также исследования в фазах 2-3, которые направлены на лучшее применение существующих противогрибковых препаратов – ISRCTN10248064, разработка новых лекарств (18) и перепрофилирование других препаратов (19) – все это срочно необходимо для развития и внедрения новых лечебных опций в странах с ограниченными ресурсами. Остается надеяться, что сертралин сможет стать одним из таких видов лечения, но прежде чем он сможет рекомендоваться для лечения криптококкового менингита, необходимо получить результаты из более обширных рандомизированных исследований, которые продолжают проводить Рейн и коллеги

Ссылки

1 Mirza SA, Phelan M, Rimland D, et al. The changing epidemiology of cryptococcosis: an update from population-based active surveillance in 2 large metropolitan areas, 1992–2000. Clin Infect Dis 2003; 36: 789–94.

2 Pyrgos V, Seitz AE, Steiner CA, Prevots DR, Williamson PR. Epidemiology of cryptococcal meningitis in the US: 1997–2009. PLoS One2013; 8: e56269.

3 van der Horst CM, Saag MS, Cloud GA, et al. Treatment of cryptococcal meningitis associated with the acquired immunodefi ciency syndrome. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group and AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med 1997; 337: 15–21.

4 Rhein J, Morawski BM, Hullsiek KH, et al, on behalf of ASTRO-CM Study Team. Effi cacy of adjunctive sertraline for the treatment of HIV-associated cryptococcal meningitis: an open-label dose-ranging study. Lancet Infect Dis 2016; published online March 9. http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(16)00074-8.

5 Siedner MJ, Ng CK, Bassett IV, Katz IT, Bangsberg DR, Tsai AC. Trends in CD4 count at presentation to care and treatment initiation in sub-Saharan Africa, 2002-2013: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2015; 60: 1120–07.

6 Ford N, Mills EJ, Egger M. Editorial commentary: immunodefi ciency at start of antiretroviral therapy: the persistent problem of late presentation to care. Clin Infect Dis 2015; 60: 1128–30.

7 Veltman JA, Bristow CC, Klausner JD. Meningitis in HIV-positive patients in sub-Saharan Africa: a review. J Int AIDS Soc 2014; 17: 19184.

8 Bicanic T, Bottomley C, Loyse A, et al. Toxicity of amphotericin B deoxycholate-based induction therapy in patients with HIV-associated cryptococcal meningitis. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 7224–31.

9 Loyse A, Thangaraj H, Easterbrook P, et al. Cryptococcal meningitis: improving access to essential antifungal medicines in resource-poor countries. Lancet Infect Dis 2013; 13: 629–37.

10 Boulware DR, Meya DB, Muzoora C, et al. Timing of antiretroviral therapy after diagnosis of cryptococcal meningitis. N Engl J Med 2014; 370: 2487–98.

11 Day JN, Chau TT, Wolbers M, et al. Combination antifungal therapy for cryptococcal meningitis. N Engl J Med 2013; 368: 1291–302.

12 Beardsley J, Wolbers M, Kibengo FM, et al. Adjunctive dexamethasone in HIV-associated cryptococcal meningitis. N Engl J Med 2016; 374: 542–54.

13 Gaskell KM, Rothe C, Gnanadurai R, et al. A prospective study of mortality from cryptococcal meningitis following treatment induction with 1200 mg oral fl uconazole in Blantyre, Malawi. PLoS One 2014; 9: e110285.

14 Brouwer AE, Rajanuwong A, Chierakul W, et al. Combination antifungal therapies for HIV-associated cryptococcal meningitis: a randomised trial. Lancet 2004; 363: 1764–67.

15 Loyse A, Wilson D, Meintjes G, et al. Comparison of the early fungicidal activity of high-dose fl uconazole, voriconazole, and fl ucytosine as second-line drugs given in combination with amphotericin B for the treatment of HIV-associated cryptococcal meningitis. Clin Infect Dis 2011; 54: 121–28.

16 Jackson A, Nussbaum J, Phulusa J, et al. A phase II randomised controlled trial adding oral fl ucytosine to high dose fl uconazole, with short-course amphotericin B, for cryptococcal meningitis in Malawi. AIDS 2012; 26: 1363–70.

18 Lockhart SR, Fothergill AW, Iqbal N, et al. The investigational fungal Cyp51 inhibitor VT-1129 demonstrates potent in vitro activity against Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 7224–31.

19 Butts A, Koselny K, Chabrier-Rosello Y, et al. Estrogen receptor antagonists are anti-cryptococcal agents that directly bind EF hand proteins and synergize with fl uconazole in vivo. MBio 2014; 5: e00765–13.

 

Источник: Lancet Infect Dis 2016. Опубликовано он-лайн 9 марта 2016 г.

Перевод: Фонд menZDRAV